[转移贴]新疫苗研制

cao1976

原帖由论坛会员zhangning发表于 2007-11-30 19:17 |

新疫苗研制
对控制传染病具有巨大潜力的若干新疫苗已获许可证并进入研制后期。目标疾病包括轮状病毒腹泻、肺炎球菌病和宫颈癌（由人类乳头瘤病毒引起），这些疾病每年总共造成100多万人死亡，大多数在发展中国家。除了针对具有全球重要性疾病的这些努力，在针对流行性脑膜炎A血清群造成的地区性危害的一种疫苗方面正在取得进展，该病在撒哈拉以南的非洲国家经常造成流行病并有很高的死亡率和致残率。

这些先进的候选疫苗是下文中所提供信息的焦点。但是，应注意到，正在作出持续的深入努力以获得针对艾滋病、疟疾、结核病、登革热、利什曼病和肠道疾病等病的有效疫苗，并采取改进配方和发放的新技术。

疫苗研制过程需经过发现、工艺设计、毒理学和动物研究直到一、二和三期人体试验。根据疾病情况，整个过程可长达10多年，人类试验最初注重于安全性，进行小组试验（一期）；然后发展到中等规模的“目标”人群（与疫苗针对的人群年龄及其它特征相仿者）以确定安全性和对免疫反应的刺激作用（二期）；最后用于大规模的目标人群以说明疫苗是否可按原定意图实际上预防疾病（效用）（三期）。

下述为一些新疫苗的目前情况：
轮状病毒
葛兰素史克公司研制的RotaRix疫苗在委内瑞拉、巴西和墨西哥对1986名婴儿进行的一次研究中显示对严重轮状病毒腹泻的有效率达87%，现在已在墨西哥、多米尼加共和国和科威特获得使用许可，但目前仅用于私营市场。2003-2004年在拉丁美洲对6万名婴儿进行了一次三期试验，预计很快可获得效用结果。南非和孟加拉国也在进行三期试验。

疫苗研制现状：由葛兰素史克公司研制的预防轮状病毒腹泻的RotaRix疫苗现已在很多国家获得使用许可。除了可在这些国家的私营市场营销之外，现在已在巴西、萨尔瓦多、墨西哥、巴拿马和委内瑞拉的公立部门免疫规划中推广。南非和马拉维也在进行三期试验。

由默克公司研制的RotaTeq轮状病毒腹泻疫苗已获许可证并用于尼加拉瓜的免疫规划。在亚洲和非洲的试验可能将于2007年开始。处于研制阶段早期的轮状病毒疫苗包括美国国立卫生研究院资助的一种疫苗，一家印度与美国合资企业研制的一种新生儿疫苗以及澳大利亚的一种新生儿疫苗。它们可能为目前的产品提供一种选择方案。

挑战：疫苗必须对众多轮状病毒毒株（血清型）有效，包括在发展中国家主要存在的毒株。有必要进行严格的大型安全性试验，因为较早时候的一种不相关的轮状病毒疫苗在极少数案例中似乎造成称为肠套叠的一种严重并发症，即一段肠管逆向套入另一段肠腔内。由于这些疫苗是口服活疫苗，必须表明这些疫苗不干扰口服脊髓灰质炎疫苗，必须有效，更为重要的是必须表明其使用一般来说，且特别用于感染HIV的儿童时是安全的。价格也可能成为大规模推广的一个问题。

前景：轮状病毒疫苗将开始在一些发展中国家投入使用，但在2008年以前将不能获得关于在非洲和亚洲有效性的信息。到2009年，它们将准备在非洲和亚洲的免疫规划中广泛使用。

肺炎球菌病
下呼吸道急性感染每年造成的死亡接近200万，其中的大量死亡是由于肺炎链球菌（肺炎球菌）所造成。在冈比亚开展的一项研究表明，这些死亡的三分之一以上是由肺炎球菌导致。多数受害者是发展中国家的儿童。肺炎球菌也并发诸如脑膜炎和败血病等其它严重疾病。肺炎造成的死亡远多于脑膜炎死亡人数。尽管如此，在非流行的情况下，肺炎链球菌是撒哈拉以南非洲脑膜炎死亡的主要病因；患肺炎球菌脑膜炎的患者中，40-75%死亡或终生致残。感染HIV/艾滋病的儿童与未感染的儿童相比，患肺炎球菌病的可能性要高20到40倍。

疫苗研制现状：一种称为“Prevnar”（或Prevenar）的七价组合疫苗旨在针对七种肺炎球菌病菌株。该疫苗由惠氏疫苗研制并在美国和若干其它国家获得使用准许，但缺少在发展中国家造成很高比率的肺炎球菌病的两种血清型（1型和5型）。（组合疫苗的制作是把来自致病细菌外衣的纯化多糖（复合糖）与一种蛋白“载体”相连接，已证明具有很高效益。）

在美国，这种疫苗的使用不但在接受免疫的儿童中，而且通过减少传播在未进行免疫接种的人群中使肺炎球菌病发病率急剧下降。惠氏药厂现已完成了对一种九价组合疫苗的评价，其中包括血清1型和5型。2002年在南非完成了涉及4万受试者的一次三期疫苗试验；2004年12月在冈比亚结束了由17 437名受试者的一次三期试验。在南非的试验中，疫苗对有关血清型造成的侵入性疾病提供的保护在未感染HIV的儿童中为83%，在感染HIV的儿童中为65%。冈比亚的试验结果表明，该疫苗在预防由相关血清型引起的感染方面的有效率为77%；与对照组相比较，肺炎病例减少37%（经胸部X光确证）；受试者在总死亡率方面下降了16%。含有10种或13种血清类型的疫苗预计将在今后几年内申请许可证。此外，发展中国家的疫苗生产商已开始研发组合疫苗。也正在制备具有共同肺炎球菌蛋白抗体的疫苗。

挑战：可能很难确定肺炎球菌病的规模 – 发展中国家常常缺乏从事这项工作的实验室设施、专门技术以及所需资源。因此，公共卫生决策者常常对该病的流行情况及其死亡率和致残率缺少认识。由于来自发展中国家的数据极少，令人担忧的是疫苗所含的血清价型是否适用于发展中国家。虽然迄今的结果令人鼓舞，但仍然令人担忧的是对于某些血清型的肺炎球菌病的预防可能被其它血清型疾病发病率的上升所抵消。疫苗的价格虽然还有待为发展中国家确定，但可能对它们太高，没有特别的资助安排就支付不起。一种新的财政行动（AMC - 先进市场委托）可能将很快为肺炎球菌疫苗供资。

前景：为发展中国家幼儿提供针对肺炎球菌病有效保护的一种疫苗可能将制备完毕，并可在为充分供应和经济援助作出安排的情况下在这些国家中投入使用。

人类乳头瘤病毒
性传播的人类乳头瘤病毒是宫颈癌的主要病因，而宫颈癌是发展中国家妇女最致命的一种癌症。每年约发生50万例，其中有80%在发展中国家。宫颈癌每年造成约24万妇女死亡。

疫苗研制现状：一种由默克公司研制的称为Gardasi的人乳头瘤病毒疫苗针对四种类型的人类乳头瘤病毒，包括致癌的16和18型以及引起非癌性生殖器疣的6和11型。第二种疫苗由葛兰素史克公司研制，仅针对16和18型人类乳头瘤病毒，预计将在2007年获得使用许可。

挑战：16和18型人类乳头瘤病毒造成全球70%的人类乳头瘤病毒宫颈癌，但正在研制的疫苗将不能覆盖其它人类乳头瘤病毒类型造成的30%的癌症。由于这些其它类型数目众多，每一种只占很小的百分比，显著地扩大疫苗针对这些类型的覆盖面将对生产厂商构成技术挑战。疫苗产生的免疫期限尚不可知，只有时间和后续研究才能提供这一关键信息。已对其它临床研究作出计划，这些研究将考虑其它进度表并可能降低疫苗年龄。由于人类乳头瘤病毒是通过性交接触传播的，而且感染高危年龄约为18至25岁，所以疫苗接种的最佳对象将可能是处于青春期前或青春期的青少年，而传统的疫苗接种规划主要是针对婴儿和孕妇。疫苗的获取可能在发展中国家会是一个问题，因为那儿用于实施疫苗接种规划的资源有限。

前景：正在讨论如何收集必要的数据以便在发展中国家使用这些疫苗。在发展中国家系统地使用这些疫苗很可能将取决于当地的流行病学情况、接受能力、财政资源以及为青少年接种疫苗的可行性。还急需在所有各级制定一项信息/交流战略，并制定世卫组织对今后使用这种疫苗及它可提供的相关公共卫生机会的立场。

A群流行性脑膜炎
非洲“脑膜炎地带”包括从塞内加尔到埃塞俄比亚跨越撒哈拉沙漠以南地带的21个国家中的全部或部分国家，这是流行病多发地区，经常发生A血清群脑膜炎。在过去10年中，报道了70多万例。约10-20%的患者死亡，而且每五个成活者中就有一人可能患终生残疾，例如丧失听力、精神发育迟缓或瘫痪。该地区的脑膜炎流行频率在近几年增多了。

疫苗研制现状：多糖疫苗（用取自流行性脑膜炎细菌外衣的复合糖类生产的疫苗）目前正在使用，但其保护幼儿的效果不是很高，不能形成长期免疫，而且不能产生“群体作用” – 即不能在流行期间通过减少已接种人群对感染源的携带预防疾病在未接种疫苗人群中的传播。由于这些缺陷，通常仅在发生流行病之后才使用多糖疫苗进行免疫。

为了提供更大程度和更有效的保护，一项命名为脑膜炎疫苗项目的公立和私立部门工作正在研制一种A群流行性脑膜炎组合疫苗。这种疫苗意图具有长效作用，在婴儿中形成免疫，并可以通过群众性免疫规划事先提供保护。已成功地完成了毒理学研究和动物研究，动物研究显示组合疫苗具有很高的致免疫能力，即可刺激产生大量针对A群流行性脑膜炎感染的抗体。一期试验已在印度进行，二期试验正在马里和冈比亚开展。已结束招聘工作，有望在2007年初获得初步结果。除了在埃塞俄比亚和塞内加尔外还在相同的地点正在准备二期和三期试验。计划在加纳开展二期婴儿研究。

私立部门正在研制其它组合疫苗，包括针对A、C血清群的一种七价疫苗；赛诺菲 - 巴斯德公司的一种四价疫苗最近在美国和加拿大获得使用许可。

挑战：非洲正在传播其它流行性脑膜炎菌株，用A血清群疫苗将不能予以控制。一种称为W135的菌株最近在布吉纳法索造成疾病流行，尼日尔最近报告了X血清组的小型暴发。这种情况提示处于脑膜炎地带的国家必须加强监测。

前景：到2008或2009年将能有一种价格低廉的A群流行性脑膜炎组合疫苗（每剂约为0.40美元）供非洲脑膜炎地带广泛使用。同时，处于流行地带的国家必须具备持久供资、规划和提供机制，以准备采用和今后使用。在同一时期还将具备一种七价疫苗（每剂价格预计为4.50美元）；它将用于预防白喉、破伤风、百日咳、乙型肝炎、B型流感嗜血杆菌和脑膜炎A和C血清群。

世卫组织疫苗研究行动
疫苗研究行动于2001年建立，目的是优化世卫组织不同部门（包括热带病研究和培训特别规划）和联合国艾滋病规划署开展的各种疫苗研究和开发项目。疫苗研究行动是一支由科学家、管理人员和技术专家组成的国际工作队，其任务是促进开发预防具有重大公共卫生意义的传染病的疫苗，改进目前的免疫技术并确保这些先进成果为最有需求的人们所获得。

疫苗研究行动将通过一种三管齐下的方法实现这些目标：1.通过有效的伙伴关系管理知识并提供指南和宣传以加速开发新的和改进的疫苗与技术；2.支持世卫组织重点新疫苗和技术的研究和产品开发；以及3.开展适宜的实施研究并开发手段以支持最佳使用疫苗和技术的循证建议、政策和战略。
疫苗设计的新思路

1.设计疫苗应该同时针对激活T细胞的两条通路

一项新的研究揭示了病毒蛋白如何在细胞间穿梭并引发免疫系统的反应，研究结果提示双重途径的疫苗设计将可能使疫苗更为有效。研究是由宾州大学医学院和NIH的研究人员共同完成。文章的题目是"CD8+ T Cell Cross-Priming via Transfer of Proteasome Substrates,"，**在5月28日的Science期刊上。

研究结果 提示一个有关疫苗设计的可能很重要的原则，——这个研究结果首次提出设计疫苗应该同时针对激活T细胞的两条通路，包括CD4+ T细胞和细胞毒T淋巴细胞（CD8+），将能够更有效的保护宿主不受病毒感染。新的研究结果对现在主流的疫苗设计理论提出挑战。

一些可以在细胞外的血液中移动的病毒，在进入机体体内时会引发针对病毒的抗体，从而摧毁病毒。例如水痘病毒（chickenpox）疫苗包含灭活病毒，接种疫苗时机体会产生识别抗体，当机体遇到病毒时，识别抗体可以杀死再次入侵的病毒而实现自我保护，这种可以称为体液免疫。但是另一些病毒，比如HIV和天花病毒，可以在抗体无法穿透的细胞内穿梭，这种情况只能靠血液中的T淋巴细胞杀死这些病毒。

研究人员已经为研制对付这种难以消灭的病毒的疫苗进行了大量的研究。不过多数人将注意力集中在如何促进或者提高机体自身的T细胞反应上（CD4+），疫苗设计往往很少留意在消除肿瘤细胞和病原体上起重要作用的CD8+ T细胞。在T细胞应答病毒感染反应中，抗原呈递细胞摄入抗原蛋白，加工成小片断并呈递在细胞表面从而引发免疫应答反应。

激活T细胞有两条通路，一是称为直接激活（direct priming，或者称为直接致敏），就是异源蛋白被抗原呈递细胞加工处理直接呈递到细胞表面；另一种交叉激活（cross priming，或者称为交叉致敏）则涉及对异源蛋白进行消化加工后通过转移蛋白再呈递到受体细胞表面。

对直接激活的了解相对比交叉激活更多一点。交叉激活的原理据推测是由载体蛋白将感染病毒的多肽呈递到受体细胞表面。研究人员在小鼠模型中进一步研究了天花疫苗病毒和流感A病毒的交叉激活途径和工作原理。结果发现：原来假设的理论——供体细胞的蛋白酶体先消化抗原成为多肽后再转移到受体细胞表面——并非如此，实际上是完整的抗体蛋白经抗原呈递细胞呈递到受体细胞表面后再被降解。

在先前的一个研究中小组成员发现通过直接激活途径呈递的蛋白片断寿命较短但是非常快速高效，而交叉激活由于需要经过转移到其他受体细胞而较慢，因而快速降解的蛋白就不能产生足够的多肽也就无法有效引发交叉激活反应。由于有些病毒只能通过交叉呈递抗原，所以制备疫苗时需要考虑激活T细胞的两种途径。疫苗中的抗原蛋白如果迅速降解，那只会引发一种T细胞激活途径。因此疫苗中的抗原蛋白应该包含能激活两种T细胞途径的两种蛋白，疫苗才更有效。

2.反向疫苗学

反向疫苗学（reverse vaccinology）中寻找新疫苗的方法与常规的方法不同，它越来越成为疫苗开发中重要的手段。

用常规的疫苗开发方法，病原是在体外培养的，而对一些不能在体外培养的病原，这种方法就不奏效了。而反向疫苗学，可以利用正在快速增长的微生物基因组数据，鉴定出各种在病原表面表达的抗原蛋白，把这些蛋白作为重组疫苗的靶点。

比方说，最早进行反向疫苗研究的是meningococcus B，一种细菌，脓血症的病原菌，不能在体外培养。用计算机可以分析meningococcus B的基因组，找到600个潜在的疫苗候补，将其中350个在大肠杆菌中进行表达，然后将蛋白提纯用于免疫小鼠，其中找到29个蛋白能诱导小鼠产生抗体，从而达到预防免疫的作用。

反向疫苗也有其不足的方面，它不能用于非蛋白的疫苗研究，比方说某些糖类分子作为疫苗的情况。