Jianbo 发表于 2017-7-1 09:14:17

蔡晧东:详解乙型肝炎与丙型肝炎的共感染

乙型肝炎与丙型肝炎是经血传播的传染病,在全球广泛流行,是导致慢性肝炎的主要病因。全球有20亿人口曾经感染过乙型肝炎病毒(Hepatitis B,HBV),其中2.4亿人为慢性HBV感染者,每年约有65万人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和原发性肝细胞癌。估计全球有1.3~1.85亿人感染了丙型肝炎病毒(Hepatitis C,HCV),每年大约有70万人死于丙型肝炎及其并发症。由于两种疾病的传播途径相似,临床上常可见到乙型肝炎与丙型肝炎共感染的病例。本文主要论述乙型肝炎与丙型肝炎共感染的临床特点、诊断及治疗。

1 . HBV/HCV共感染的流行病学

一般来说,抗HCV阳性者中大约2%~10%被发现HBsAg阳性。但一些文献报道的HCV感染者中,HBV的流行率为5%~20%。在慢性HBV感染者中,有9%~30%的患者合并HCV感染。

健康人群中,HBV/HCV共感染率较低。美国的一项有关退伍军人中丙型肝炎的研究显示,102971例HCV感染者中有1431例(1.4%)为HBV/HCV共感染。我国一项大学生体检的研究显示,2075例慢性HBV感染者中0.48%抗HCV阳性,为HBV/HCV共感染。东欧一项2211例健康人筛查的研究中,HBV/HCV共感染率为0.68%。但在静脉吸毒、血液透析、HIV感染等高危人群中,HBV/HCV共感染的风险明显增高。我国新疆一项206例静脉吸毒才的研究显示,HBV/HCV共感染者占24.75%。深圳的一项772例吸毒人员的调查显示,HBV/HCV共感染者占29.6%。亚洲HIV感染者治疗观察数据库中,HIV感染者中有10%的患者同时存在HBV/HCV共感染。我国中国和缅甸边境的721例静脉注射毒品者中,有158例HIV/HBV/HCV共感染,占21.9%。

2 . HBV与HCV的相互作用及隐匿性感染

当一种病毒复制活跃时,有可能抑制了另一种病毒的复制,造成病毒检测时的“假阴性”,呈现“隐匿”状态。在HBV/HCV共感染时,也可以见到HBV或HCV感染呈现“隐匿”状态。因此,HBV/HCV共感染的发生率可能远远高于一般检测时发现的数据。

在一般情况下,HCV往往是慢性肝炎活动的主要驱动因子,可抑制HBV的复制,因而使HBV感染处于非活动或隐匿状态,HBsAg或/和HBV DNA检测不到。

在不同的研究中,HCV感染者中隐匿性HBV感染率有较大的差异。意大利的一项研究发现,200例乙型肝炎表面抗原(HBsAg)阴性的慢性丙型肝炎患者中,有66例(33%)患者的血液内检测出乙肝病毒的基因,证实是HBV和HCV共感染,HBV呈隐匿状态,HBsAg呈现“假阴性”状态。在希腊的一项研究中,187例HBsAg阴性的HCV感染者中26.2%血清HBV DNA阳性。黎巴嫩的研究显示,98例HBsAg阴性的HCV感染者的血液中HBV DNA阳性率为16.3%。巴西的一项研究显示,在106例HBsAg阴性、抗HBc阳性的慢性丙型肝炎患者中,15例(14%)患者的血液中检测出HBV DNA。在我国台湾,210例HBsAg阴性的HCV感染者中有14.8%的患者血清HBV DNA为阳性。埃及一项对HCV感染和透析患者隐匿性HBV感染的调查显示,50例HCV感染者中4例(8%)被诊断为隐匿性HBV感染;而另一项对HBsAg阴性的供血者研究发现,抗HCV阳性者中隐匿性HBV的感染率为3.15%。不同的研究方法可能影响隐匿性HBV感染的诊断。韩国的一项调查显示,在174例慢性HCV感染者中,32例(18.4%)患者血液中检测到HBV DNA。但在韩国的另一项研究中,研究者从32例HBsAg阴性/抗HCV阳性患者的肝组织内检测HBV DNA,发现9例(28.1%)患者为阳性。我国相关研究较少。在山东的一项研究中,62例HBsAg阴性、抗HBc阳性的慢性丙型肝炎患者中16例(25.81%)血清HBV DNA阳性,诊断为隐匿性HBV感染。河南有一项HIV和HCV共感染的研究,137例患者中有42例(30.66%)被诊断为隐匿性HBV感染。

有时,HBV也会抑制HCV的复制,出现HCV检测的“假阴性”结果,但相关研究较少。Castillo等在52例抗HCV阴性/HCV RNA阴性的慢性HBV感染者的肝组织中检测HCV RNA,结果有21例(40%)肝组织标本中HCV RNA阳性,定义为隐匿性HCV感染。在印度,102例HBV感染的透析患者中,30例被诊断为HCV共感染,但只有3例抗HCV阳性,27例(90%)经HCV RNA检测阳性确诊为HCV感染,被认为是隐匿性HCV感染。

3 . HBV/HCV共感染的对疾病的影响

显性的HBV/HCV共感染对肝脏的影响是肯定的。慢性HBV感染者的急性HCV感染或慢性HCV感染者的急性HBV感染,均中导致肝病加重的重要因素之一。我国台湾的研究显示,慢性HBV感染者的急性HCV感染可导致34%的患者肝功能失代偿,11%的患者发生肝衰竭,10%的患者死亡;10年后,累积48%的患者肝硬化,14%的患者发生肝癌。意大利的研究显示,抗HCV阳性患者急性HBV感染后28%的患者发生了严重的急性肝病(并发肝性脑病或腹水),明显高于抗HCV阴性者(0%)。但在HBV急性感染期间,部分慢性HCV感染者抗HCV阴转或HCV RNA被抑制。慢性HBV/HCV共感染的患者肝硬化或肝癌的发生率增加。Kruse等对美国退伍军人事物部1997年-2005年登记的99548例丙型肝炎者进行了一项观察性队列研究,其中1370例为HBV/HCV共感染的患者。研究发现,HBV/HCV共感染的患者更容易进展为肝硬化、肝癌或因肝病死亡,尤其是HBV DNA阳性的患者。印度的一项研究中,单一HBV感染或HCV感染及HBV/HCV共感染患者发生肝癌的比例分别为9.1%、16.5%和26.6%,HBV/HCV共感染的患者发生肝癌的风险更高。

显性HCV/隐匿性HBV感染对疾病的影响一直存有较大的争议。一些研究显示,HCV感染者中隐匿性HBV感染比单一HCV感染者的肝病更加严重,且更容易进展为肝硬化和肝癌。但另一些研究显示,慢性HCV感染者的隐匿性HBV感染,对肝病的进展无明显影响。这可能与不同研究中患者的HBV DNA水平和治疗情况不同有关。显性HBV/隐匿性HCV感染对疾病的影响目前尚不清楚。

4 . HBV/HCV共感染的治疗

HBV/HCV共感染者在治疗前首先要确定体内两种病毒的复制状况,然后再决定治疗方案。

一般认为,HCV对肝脏的危害大于HBV,而且目前HCV感染已可以完全治愈。因此,只要感染者HCV RNA呈阳性,无论肝功能是否异常,都应该首先考虑丙型肝炎的治疗。干扰素既有抗HCV的作用,又可以用于治疗乙型肝炎。我国2015年版《丙型肝炎防治指南》推荐:如果没有干扰素的禁忌证,可以首先选择聚乙二醇化干扰素联合利巴韦林的方案治疗,以取得一举两得的抗病毒疗效。一项有关干扰素治疗HBV/HCV共感染的荟萃分析结果显示,干扰素联合利巴韦林治疗丙型肝炎合并HBV共感染的疗效与治疗单一HCV感染的疗效相似,但治疗结束后ALT复常率明显低于单一HCV感染。不能耐受聚乙二醇化干扰素的患者或治疗失败者,可以根据HCV的基因分型与单一HCV感染者一样选择其他更有效的无干扰素方案。

对于HBV DNA高复制的HBV与 HCV共感染者,在HCV RNA达到完全应答后,患者的ALT仍异常,应考虑乙型肝炎活动,可以同时开始乙型肝炎的治疗。不过,丙型肝炎的疗程是有限的,为了避免药物间相互作用,患者可以在丙型肝炎治疗结束后再考虑乙型肝炎的治疗。

需要同时进行抗HCV和抗HBV治疗的患者,应注意避免两类抗病毒药物之间的相互作用。替比夫定与干扰素联合应用可增加周围神经病发生的风险,应避免同时使用;Harvoni(Sofosbuvir/Ledipasvir)和Zepatier(Grazoprevir/Elbasvir,) 可增加替诺福韦的血药浓度,导致替诺福韦的肾毒性增加。在使用Harvoni或Zepatier治疗丙型肝炎时,应尽量避免与替诺福韦联合应用。

对于隐匿性HBV感染或HBV处于非活动或低复制期的HCV感染者,当HCV被清除后,常常会发生乙型肝炎再活动,导致肝病进展,患者的肝功能再次异常。因此,HBV与 HCV共感染的患者在抗HCV治疗期间要注意监测HBV的活动情况,定期进行HBV血清学、HBV DNA和肝功能的检测,发现HBV再活动后应及时给予抗HBV治疗。

在慢性乙型肝炎患者中,如果经有效的抗病毒治疗后,HBV DNA已经低于检测值下限,但仍有肝功能异常的患者,应警惕隐匿性HCV感染,进行抗HCV和HCV RNA的检测。发现隐匿性HCV感染后,应立即给予抗HCV治疗。

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(作者:北京地坛医院蔡晧东来源:医脉通)

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